염증 유발물질인 ‘리지스틴’이 동물은 물론 인간에서도 당뇨병을 유발한다는 사실이 밝혀졌다.
특정 단핵구가 비만상태 지방조직에 침투해 리지스틴을 분비함으로써 인슐린 저항성을 높이는 당뇨병 기전이 규명돼 향후 당뇨 치료의 새로운 해법이 될 것으로 기대를 모은다.
서울대병원 순환기내과 김효수 교수팀은 리지스틴 분비 기능과 CB1 수용체를 동시에 가진 인간 단핵구세포를 발견하고, 이 세포가 당뇨병을 유발시킨다는 사실을 증명했다.
‘리지스틴’은 인간의 단핵구에서 분비되는 사이토카인으로서 만성염증을 유발한다고 알려졌다.
생쥐의 경우 리지스틴이 지방세포에서 분비되며 비만으로 인한 당뇨병을 유발한다고 보고됐지만 아직 이 물질과 인간 당뇨병 발병의 인과관계는 명확하게 알려진 바 없었다.
연구팀이 인간 단핵구세포를 분석한 결과 일부 단핵구는 엔도카나비노이드 시스템의 핵심요소인 CB1 수용체와 리지스틴 분비능력을 동시에 갖고 있는 ‘CB1/리지스틴 2중-양성’ 세포였다.
이 단핵구가 가진 CB1 수용체가 엔도카나비노이드 물질(2-AG)과 결합하면 세포 내 신호전달체계(p38/SP1)가 활성화되며 리지스틴이 방출됐다.
특히 이 단핵구는 ‘CB1 수용체’를 보유하기에 2-AG가 누적된 조직에 침투할 수 있었는데, 침투한 후에는 리지스틴을 고농도로 분비해 해당 부위에 염증을 유발시킨다는 사실을 확인됐다.
이 단핵구가 실제로 인간 당뇨병 발병에 미치는 영향을 검증하기 위해 연구팀은 인간화 생쥐 모델을 대상으로 분석을 실시했다.
골수이식을 통해 인간 단핵구를 가진 생쥐 및 유전자 조작을 통해 인간 리지스틴이 발현되는 생쥐를 대상으로 8주간 고칼로리 음식을 투여했다.
이후 인슐린이 작용하는 3대 목표장기인 근육·간·지방조직에서 ▲2-AG 수준 ▲CB1 농도 ▲리지스틴 농도 ▲인슐린 작용 등을 측정했다.
그 결과 고칼로리식이를 섭취한 인간화 생쥐는 근육·간·지방조직의 2-AG 양이 증가한 것으로 나타났다.
이로 인해 CB1 수용체를 가진 2중-양성 단핵구가 많이 침투해 리지스틴을 분비했고, 이로 인해 인슐린 작용이 감퇴하는 인슐린 저항성이 나타났다.
이 결과를 바탕으로 연구팀은 인간에서 비만으로 인한 당뇨병의 발생기전을 새로이 규명했다고 강조했다.
엔도카나비노이드 수용체 차단제(SR141716)를 투여해 2-AG와 CB1 수용체의 결합을 차단한 생쥐는 고칼로리식이 섭취 후에도 인슐린 저항성이 높아지지 않는 것으로 나타났다.
특히 SR141716 투여 후에는 고칼로리식이로 인해 증가한 2중-양성 단핵구의 침투가 차단됐으며, 그 결과 지방조직에서 리지스틴 농도가 낮아지고 염증이 가라앉는 양상이 관찰됐다.
연구팀은 이 결과가 인슐린 저항성을 조절하고 당뇨병을 예방하는 새로운 치료제 개발의 가능성을 보여준다고 설명했다.
김효수 교수는 “인간의 말초혈액을 순환하는 단핵구의 20%는 CB1-리지스틴 2중-양성 세포로, 비만시 대사질환을 야기하는 핵심 행동대원임을 연구를 통해 발견했다”고 말했다.
이어 “인간 당뇨병 발병 기전을 바탕으로 엔도카나비노이드 수용체를 차단해 비만에 의한 당뇨병을 예방하는 새로운 치료제 개발 가능성을 타진할 수 있었다”고 덧붙였다.
한편, 이번 연구는 보건복지부 연구중심병원 프로젝트 지원으로 이뤄졌으며, 연구결과는 국제 학술지 사이언스의 자매지인 ‘RESEARCH(리서치, IF;11.0)’ 온라인판 최신호에 게재됐다.
박대진 기자 (
