환자 유래 유도만능줄기세포(iPSC)와 질환 특이적 면역 미세환경을 결합, 자가면역질환을 정밀하게 재현할 수 있는 차세대 모델링 전략이 제시됐다.

가톨릭대학교 의과대학 유도만능줄기세포 응용연구소 주지현 교수(서울성모병원 류마티스내과, 공동 교신저자)와 임예리 교수(공동 교신저자), 이창진 연구원(제1저자) 공동연구팀은 “환자 맞춤형 질환 재현과 약물평가를 위한 오가노이드(미니 장기) 설계 원칙을 정립했다”고 28일 밝혔다. 

자가면역질환은 면역체계가 체내 조직을 공격해 만성 염증과 장기 손상을 유발하는 질환이다. 환자의 유전적 요인뿐 아니라 세포외기질(ECM)의 경도, 혈관·상피 장벽 손상, 사이토카인 및 자가항체, 면역세포와 기질세포 간 상호작용이 복합적으로 얽혀 발생한다.

기존 2차원 세포배양은 복잡한 조직 구조와 세포 간 상호작용을 온전히 담아내지 못했고, 동물모델 역시 인체 고유 면역반응과 환자 간 차이를 반영하는 데 한계가 있었다.

연구팀은 자가면역질환을 시간에 따라 상호작용이 증폭하는 ‘질환 특이적 미세환경’ 관점에서 재해석했다.

환자의 혈액이나 체세포로 제작한 iPSC를 조직·면역세포로 분화시킨 뒤 환자 혈청 및 자가항체, 사이토카인, 미세혈관 환경 등을 통합 결합하는 방식이다. 이를 통해 사람 유래 3차원 조직 내에서 환자의 내재적 요인과 실제 질환 면역 환경을 동시에 구현할 수 있도록 했다.

연구팀은 주요 자가면역질환별 핵심 환경도 명확히 규정했다.

전신경화증은 혈관 손상과 섬유아세포 활성화에 따른 섬유화 환경을, 전신홍반루푸스는 면역복합체 침착과 제1형 인터페론 반응으로 인한 장벽 손상을 집중 반영토록 설계했다.

류마티스관절염의 경우 염증성 사이토카인이 풍부한 활막 환경과 관절 파괴 구조를 구현하는 데 초점을 맞췄다.

구축된 모델에 후보약물을 처리하면 조직 회복 여부와 염증 완화 정도를 분석해 환자별 약물 반응을 사전에 평가할 수 있다. 섬유화 정도, ECM 변화, 인터페론 반응 유전자, 장벽 투과성 등 구체적인 기능 지표를 환자 실제 임상 데이터와 대조해서 모델 신뢰성을 입증했다.

이번 연구는 동일 질환 내에서도 상이하게 나타나는 질병 경과와 치료 반응을 비교할 수 있어 맞춤형 치료 예측과 바이오마커 발굴, 동물대체시험 플랫폼으로의 확장성을 마련했다.

향후 환자 유전정보와 오가노이드 데이터를 결합한 ‘환자 디지털 트윈’ 구축을 통해 질병 악화 가능성을 예측하는 정밀의학 도구로 활용될 전망이다.

다만 실제 임상 적용을 위해서는 iPSC 유래 세포의 성숙도 향상과 장기 배양 기술 확보, 만성 질환의 악화·완화 주기 재현, 제조 공정 및 평가지표 표준화 등의 과제가 해결돼야 한다.

주지현 교수는 “자가면역질환 연구에서는 환자 내재적 요인과 면역 미세환경을 함께 구현하는 것이 핵심”이라며 “환자 유래 iPSC 오가노이드를 통해 동물실험 한계를 극복하는 정밀 약물평가와 대체시험법 개발을 이끌어 나가겠다”고 밝혔다.

한편, 이번 연구결과는 국제학술지 ‘Bioengineering & Translational Medicine(IF=6.2)’ 최신호에 게재됐다.