국내 의료진이 KRAS 돌연변이를 가진 폐암에서 항암제가 잘 듣지 않게 만드는 ‘내성 스위치’ 역할의 신호전달 경로를 규명하고, 이를 차단할 수 있는 천연물 유래 후보물질을 발굴했다.

KRAS 돌연변이는 폐암, 특히 비소세포폐암에서 흔히 발견되는 암 유전자 이상으로 해당 돌연변이를 가진 환자는 항암치료 반응률이 낮고 예후가 좋지 않은 것으로 알려졌다. 

기존에는 KRAS 단백질 자체를 직접 억제하거나 하위 신호경로를 차단하는 치료가 시도됐으나 약제 내성과 부작용 때문에 한계가 있었다.

15일 국립암센터(원장 양한광)에 따르면 연구소 치료내성연구과 신동훈 교수 연구팀은 KRAS 자체를 직접 억제하는 대신 KRAS가 의존하는 신호경로를 차단해 항암제 감수성을 높이는 전략에 주목했다. 

세포 생존과 노화 조절에 관여하는 효소(SIRT1) 활성이 KRAS 변이 폐암에서 비정상적으로 높다는 점에 착안, 기능을 분석했다.

그 결과, KRAS 변이가 내성 경로(TGF-β1–Smad2/3–JNK1–SIRT1)로 이어지는 신호를 활성화하고 활성화된 SIRT1이 다시 KRAS 활성을 높여 항암제 내성을 강화하는 ‘양성 피드백 고리’를 형성한다는 사실을 확인했다.

연구팀은 이어 SIRT1 활성을 억제하면 이 내성 고리를 끊을 수 있을 것으로 보고, 천연 유래화합물에서 SIRT1 억제 후보를 탐색해 ‘쿠와논 C(KWN-C)’를 발굴했다. 

쿠와논 C는 천연물 기반의 SIRT1 활성 억제제로 이를 처리하면 내성 경로(TGF-β1–Smad2/3–JNK1)와 SIRT1 활성이 감소하고 KRAS 신호 역시 약화되는 것이 확인됐다. 

이 상태에서 비소세포폐암 치료에 사용되는 표준항암제(시스플라틴·페메트렉시드)와 병용했을 때 KRAS 변이 폐암세포 생존과 성장 능력 감소 및 세포 사멸을 촉진했다.

동물모델에서도 종양 부담 감소와 생존기간 연장 효과가 나타났다. 전임상 독성 평가에서는 치료 범위 내 용량에서 뚜렷한 독성이 확인되지 않아 비교적 안전한 후보 물질로 평가됐다.

신동훈 교수는 “이번 연구는 KRAS 변이 폐암에서 항암제 내성을 일으키는 경로를 규명하고, 이를 차단하는 천연물 유래 후보물질을 발굴해 항암제 효과를 되살릴 수 있음을 보여준 점에서 의미가 크다”고 소개했다.

이어 “기존 KRAS 표적 약물 내성 문제를 극복하기 위해 KRAS 자체뿐 아니라 KRAS와 협력하는 조절 인자(SIRT1) 및 상위 신호를 함께 겨냥하는 병용 전략이 향후 치료 성과를 높이는 중요한 방향이 될 것”이라고 덧붙였다. 

신 교수는 “다만 이번 결과는 세포·동물실험 단계 전임상 연구로 실제 환자 치료 적용을 위해서는 임상시험을 통한 추가 검증이 필요하다”고 강조했다.

한편, 국립암센터 공익적 암 연구사업과 한국연구재단 지원을 받아 수행된 이번 연구는 국제학술지 Experimental & Molecular Medicine(Impact Factor 12.9) 2025년 9월 온라인 게재됐다.