[기획 中] 페노피브레이트(Fenofibrate)가 중성지방(TG) 뿐만 아니라 당뇨병성 대혈관 합병증 및 미세혈관 합병증에 대한 효과 연구들이 지속적으로 나오면서 혜택 확대 가능성이 커지고 있는 상황이다.

대원제약은 최근 FENO-PREVENT 자문미팅 미팅을 열고 페노피브레이트 임상적 가치를 논의하는 자리를 마련했다.

구유정 서울대학교병원 헬스케어시스템 강남센터 내분비내과 교수는 ‘Preventing Macrovascular Complications in Diabetes + FENO-PREVENT(당뇨병의 대혈관 합병증 예방 + FENO-PREVENT 연구)를 주제로 임상 연구 현황과 치료 효과 등을 공유했다. 

TG(중성지방)와 CV risk(심혈관 위험) 연관성

이상지질혈증은 콜레스테롤, 중성지방(TG) 등의 혈액속 지질이 정상보다 증가하거나 감소한 상태를 나타낸다. 지질성분은 LDL-C, HDL-C, 총 콜레스테롤 및 TG 등으로 구성된다. 최신 연구 결과들은 LDL-C를 최대한 낮추면 낮출수록 심혈관 질환 발생 위험이 감소한다고 보고됐다.

문제는 이를 위한 스타틴 치료에도 심혈관 질환 위험은 잔존한다는 것이다. 잔여 심혈관질환 위험요인 중 하나인 TG는 심혈관질환 위험을 높인다.

이러한 TG는 생활 습관 교정에도 불구하고 수치가 높게 나온다면, 약물을 복용해야한다.

주요 심혈관 사건(MACE) 예방 입증 페노피브레이트, 한국인에 효과적

페노피브레이트의 효과와 관련한 대표적인 연구는 FIELD, ACCORD-LIPID 등이 있고, 그동안 통계적으로 유의미하게 심혈관질환(MACE)을 감소시키는 것이 입증되지는 못했다. 하지만 한국인 대상의 데이터 연구들에서는 효과를 보였다.

한국인을 대상으로 한 국민건강보험 건강검진 코호트를 분석한 ECLIPSE-REAL 1연구에서는 스타틴 복용 40세 이상 대사증후군 환자를 대상으로, ‘스타틴 단독’ 복용과 ‘스타틴/페노피브레이트 병용’을 비교했다. 여기서 페노피브레이트 병용이 스타틴 단독 복용에 비해 복합심혈관사건(Composite cardiovascular events) 위험을 26% 감소시켰다.

특히나 HDL-C가 낮고 TG가 높은 환자군에서 병용 복용군이 복합 심혈관계 사건 위험이 36% 의미 있게 낮았다.

또, 조상호 한림대 성심병원 순환기내과 교수는 페노피브레이트가 당뇨병 환자의 장기간 예후에 미치는 영향을 평가하기 위해 2003~2014년 건보공단 데이터를 활용했다. 

페노피브레이트를 복용한 5057명(페노피브레이트군)과 페노피브레이트 또는 오메가-3를 복용하지 않은 5057명(비치료군)의 데이터를 1:1 성향점수매칭해 비교한 결과, 페노피브레이트군의 1차 목표점 발생 위험은 비치료군보다 24% 유의하게 낮았다(HR 0.76; P=0.010). 1000인년(person-years, 대상자 1000명을 1년간 관찰했다고 가정)당 1차 목표점 발생률은 페노피브레이트군 13.4명, 비치료군 15.5명이었다.

이는 대규모 리얼월드에서 당뇨병 환자를 3년간 추적관찰한 연구로, 486일 이상 장기간 복용해야 효과가 좋게 나타난다는 결과와 함께 페노피브레이트가 모든 원인에 의한 사망, 심장사, 심혈관계 사건 등의 위험 감소와 연관됐음을 시사한다.

더불어, FOCUS-TG 연구에서 1년 이상 스타틴 단독 복용 대비 페노피브레이트 병용한 20세 이상 성인에서 모든 원인으로 인한 사망 위험은 38.2%, 심혈관질환 발생 위험은 14.7% 감소하는 부분으로 페노피브레이트의 장기간 복용이 모든 원인으로 인한 사망 및 심혈관질환 발생 위험을 줄여줄 수 있다는 페노피브레이트의 심혈관 혜택에 대한 근거를 마련했다.

2023년 11월 발표된 ECLIPSE-REAL 2 연구에서는 스타틴을 복용하는 대사증후군 환자를 대상으로 페노피브레이트와 오메가-3지방산 중 어떤 약제의 심혈관 혜택이 더 큰지 비교했다. 

그 결과, 페노피브레이트 복용군이 오메가3 복용군 대비 주요심혈관계질환(MACE) 21% 감소 및 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)이 27%정도 위험이 감소되는 효과를 보여주었다.

이 외에도 광주과학기술원(GIST) 교수팀 연구에선 페노피브레이트가 비만과 당뇨병으로 인한 심부전 예방에 효과적인 것으로 나타나기도 했다. 

마우스 연구에서 페노피브레이트는 심장 섬유화와 염증을 각각 50%, 60~70% 감소시켰고, 심장 기능 개선, 세포 보호 효과, 염증 억제 효과를 확인했다. 한국 건강보험 데이터를 통해 페노피브레이트 사용 그룹에서 심부전 입원율이 10% 이상 감소한 사실도 확인됐다.

FENO-PREVENT 연구 : 당뇨병 환자에서 말초동맥질환 및 하지 절단 위험 감소

페노피브레이트가 당뇨병 환자에서 말초동맥질환(Peripheral Arterial Disease, PAD) 및 절단 위험을 줄인다는 연구도 최근 나왔다. PAD는 다리, 팔 등의 말초동맥이 죽상동맥경화증에 의해 좁아지거나 막혀서 혈류가 감소하는 질환이다. 심할 경우 괴사하기도 한다. 문제는 PAD가 심할 경우 감염의 위험이 있기에 절단(Amputation)을 초래한다. 이는 PAD 주요 원인인 당뇨병, 고지혈증, 심혈관 질환 병력 등을 줄이기 위한 치료 전략을 확보하는 게 중요하다.

'FENO-PREVENT' 연구는 빅데이터 연구로 페노피브레이트가 당뇨병 환자에게서 하지 절단(LEA), 말초동맥질환(PAD) 질환들의 위험을 줄이는지 확인한 연구다.

연구는 2009년부터 2012년까지 한국 국민건강보험공단 데이터베이스에서 20세 이상의 2형당뇨병 환자를 선정하고, 페노피브레이트 사용자, 비사용자를 1:4 비율로 비교했다. 주요 결과 변수는 LEA(하지 절단)와 PAD의 복합 발생 위험이다.

결론적으로 페노피브레이트 복용군이 비복용 군에 비해 LEA와 PAD의 복합 발생 위험이 19% 낮았으며(HR 0.81; 95% CI 0.70–0.94), LEA 발생 위험은 24% 낮았다(HR 0.76; 95% CI 0.60–0.96).이는 페노피브레이트가 제 2형 당뇨병 환자에서 LEA와 PAD의 발생 위험을 감소시키는 데 도움이 될 수 있음을 시사한다.